Experimentelle Immundermatologie

Der 2018 gegründete Sonderforschungsbereich (SFB/TRR) 237 ist ein interdisziplinärer Forschungsverbund der Universität Bonn, der LMU München und der TU Dresden, der von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) gefördert wird.

Rösing S, Ullrich F, Meisterfeld S, Schmidt F, Mlitzko L, Croon M, Nattrass RG, Eberl N, Mahlberg J, Schlee M, Wieland A, Simon P, Hilbig D, Reuner U, Rapp A, Bremser J, Mirtschink P, Drukewitz S, Zillinger T, Beissert S, Paeschke K, Hartmann G, Trifunovic A, Bartok E, Günther C. Chronic endoplasmic reticulum stress in myotonic dystrophy type 2 promotes autoimmunity via mitochondrial DNA release. Nature Communications 2024 Feb 20;15(1):1534

Myotone Dystrophie 2 (DM2) ist eine Form der Muskeldystrophie, eine Krankheit, die zu fortschreitender Muskeldegeneration führt. Sie wird durch die Ausdehnung einer sich wiederholenden DNA-Sequenz – hier die Abfolge der Nukleobasen CCTG – in einer Erbanlage, dem CNBP-Gen, verursacht. Generell trägt die Reihenfolge der Nukleobasen in der DNA die genetischen Informationen. Die Betroffenen leiden unter Muskelschwäche, die mehr im Bereich der rumpfnahen Muskulatur ausgeprägt ist, sowie anhaltender Muskelsteifigkeit und Schmerzen. Obwohl DM2 bei etwa einem von 10.000 Menschen in Deutschland auftritt, gibt es keine gezielten Therapien. In ersten Studien beobachteten Prof. Claudia Günther und ihr Team des Universitätsklinikums Carl Gustav Carus an der Technischen Universität Dresden auch, dass Personen mit DM2 mehr unter Autoimmunerkrankungen, die mit einer erhöhten Produktion von Antikörpern im Blut einhergehen, leiden als die Allgemeinbevölkerung. Der zugrundeliegende Mechanismus für diese Symptome war bisher jedoch unbekannt. Die Aufklärung dieses Weges eröffnet neue potenzielle therapeutische Ansatzpunkte für Autoimmunerkrankungen.

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Berndt N, Wolf C, Fischer K, Cura Costa E, Knuschke P, Zimmermann N, Schmidt F, Merkel M, Chara O, Lee-Kirsch MA, Günther C. Photosensitivity and cGAS-Dependent IFN-1 Activation in Patients with Lupus and TREX1 Deficiency. J Invest Dermatol. 2021 Aug 14

Die Exonuklease TREX1 schützt Zellen vor Akkumulation von DNA im Zytosol und verhindert so die Aktivierung des angeborenen Immunsystems und Autoimmunität. TREX1-Mutationen, die zur Einschränkung der Funktion der DNAse führen, sind mit Aicardi-Goutières-Syndrom, dem familiären Chilblain-Lupus und dem systemischen Lupus erythematodes assoziiert. Wir zeigen, dass Lupuspatienten mit TREX1 Mutation eine erhöhte Lichtempfindlichkeit aufweisen, die der von SLE Patienten entspricht. TREX1-defiziente Fibroblasten und Keratinozyten dieser Patienten bildeten nach UV-Bestrahlung erhöhte Mengen an ROS, reagierten mit vermehrter Formierung von 8-oxo-Guanin-Läsionen und Cyclobutan-Pyrimidin-Dimeren in der DNA. Weitere Analysen zeigten, dass einzelsträngige DNA, die häufig während der DNA-Replikation und -Reparatur gebildet wird, die Bildung von Cyclobutan-Pyrimidin-Dimeren begünstigt. Diese UV-induzierte DNA Schadensreaktion war mit einer cGAS-abhängigen Typ 1 Interferon-Aktivierung verbunden. Diese Ergebnisse brachten eine chronisch aktivierte DNA Schadensantwort in TREX1 deifizienten Zellen mit Lichtempfindlichkeit und Typ 1 Interferon-Produktion in Verbindung, die die Auslösung von UV-induzierten Krankheitsschüben bei Patienten mit Lupus und TREX1-Mutation erklären kann.

Wolf C, Brück N, Koss S, Griep C, Kirschfink M, Palm-Beden K, Fang M, Röber N, Winkler S, Berner R, Latz E, Günther C*, Lee-Kirsch MA* (*equal contribution). Janus kinase inhibition in complement component 1 deficiency. J Allergy Clin Immunol. 2020 Apr 20

Wir zeigen hier, dass homozygoter Verlust der Komplementkomponente C1q oder C1r zur Ausprägung eines monogenen frühkindlichen SLE mit starker Typ I Interferonsignatur führt. Die im Blut der Patienten zirkulierenden Immunkomplexe stimulierten Monozyten über TLR7 und TLR9 zu einer starken Aufregulation des Typ I Interferon und des Zytokins IL-8. In vitro konnten wir zeigen, dass JAK-Inhibitoren die Interferonsekretion von peripheren Blutzellen hemmen. Bei den Patienten zeigten die zur Standardtherapie des SLE ergänzten Jak-Inhibitoren einen reduzierenden Effekt auf die Interferonsignatur und führten zur deutlichen klinischen Besserung der Hautveränderungen, Gelenkbeschwerden und Alopezie. Dies zeigt bei einer monogenen Komplementdefizienz die Wirksamkeit einer zielgerichteten therapeutischen Intervention nach molekulargenetischer Aufklärung der Erkrankungsursache. Der in monogenen Lupusformen nachgewiesene Effekt der Inhibition des JAK-Signalweges kann wegweisend für die Therapie des multifaktoriellen SLE sein.

Steffen S, Abraham S, Herbig M, Schmidt F, Blau K, Meisterfeld S, Beissert S, Guck J, Günther C. Toll-Like Receptor-Mediated Upregulation of CXCL16 in Psoriasis Orchestrates Neutrophil Activation. J Invest Dermatol. 2018 Feb;138(2):344-354.

Die Psoriasis ist eine chronische Erkrankung der Haut, deren initiale Triggerfaktoren nur unzureichend verstanden sind. Wir zeigen hier, dass die Stimulation von Keratinozyten und proinflammatorischen Monozyten über Toll like Rezeptoren zu einer frühen Aufregulation des Chemokins CXCL16 in der Haut führt. CXCL16 wird sezerniert und zeigt chemotaktische Wirkung auf neutrophile Granulozyten. Zudem erhöht es die Deformierbarkeit der Granulozyten, was deren Gewebseintritt erleichtert. Unter Therapie mit TNF-Inhibitoren reduzierte sich die Expression von CXCL16 in der Haut, was eine Rolle in der Induktion der Entzündung nahelegt. Wir zeigen hier einen neuen Mechanismus der frühen Entzündungsinduktion durch Aufregulation von CXCL16 in der Psoriasis.

Günther C, Lee-Kirsch MA, Eckhard J, Matanovic A, Kerscher T, Rüschendorf F, Klein B, Berndt N, Zimmermann N, Flachmeier C, Thuß T, Lucas N, Marenholz I, Esparza-Gordillo J, Hübner N, Traupe H, Delaporte E, Lee YA. SMARCAD1 Haploinsufficiency Underlies Huriez Syndrome and Associated Skin Cancer Susceptibility. J Invest Dermatol. 2018 Jun;138(6):1428-1431.

In der Arbeit beschreiben wir eine Haploinsuffizienz der hautspezifischen Isoform des SMARCAD1 (SWI/SNF-related, matrix-associated actin-depen-dent regulator of chromatin, subfamily a,containing DEAD/H box 1) als Ursache des Huriezsyndrom. Die seltene Erkrankung geht mit Sklerosierung der Akren und Prädisposition zu Plattenepithelkarzinomen einher. SMARCAD1 defiziente Patientenkeratinozyten und -fibroblasten wiesen einen Reparaturdefekt für UV-induzierte DNA-Doppelstrangbrüche auf, was die Prädisposition für Tumore erklärt. Andere Reparaturwege, wie die Nukleotidexzisionsreparatur waren nicht beeinträchtigt. Zudem zeigte sich eine vermehrte Seneszenz der Patientenzellen als Korrelat der atrophen Haut der Akren. Die Arbeit zeigt die genetische Aufklärung einer seltenen Erkrankung und beschreibt Reparaturdefekte für DNA-Doppelstrangbrüche als mögliche Ursache der Entstehung von Plattenepithelkarzinom und Seneszenz.

Günther C, Kind B, Reijns M, Berndt N, Martinez-Bueno M, Wolf C, Tüngler V, Chara O, Lee YA, Hübner N, Bicknell L, Blum S, Krug C, Schmidt F, Kretschmer S, Koss S, Astell K, Ramantani G, Bauerfeind A, Morris D, Cunninghame Graham D, Bubeck D, Leitch A, Ralston S, Blackburn E, Gahr M, Witte T, Vyse T, Melchers I, Mangold E, Nöthen M, Aringer M, Kuhn A, Lüthke K, Unger L, Bley A, Lorenzi A, Isaacs J, Alexopoulou D, Conrad K, Dahl A, Roers A, Alarcon-Riquelme M, Jackson A, Lee-Kirsch MA. Defective removal of ribonucleotides from DNA promotes systemic autoimmunity. J Clin Invest 2015 Jan;125(1):413-24.

Hier zeigen wir, dass Eltern von Kindern mit einem Aicardi Goutieres Syndrom Zeichen von Autoimmunität zeigen und beschreiben eine genetische Assoziation zwischen seltenen heterozygoten Mutationen in der Ribonuclease H2 (RNAse H2) und dem SLE. Das Enzym ist wichtig für den Erhalt der genomischen Stabilität der Zellen. Bei RNase H2-Defizienz akkumulieren nicht ausgeschnittene Ribonukleotide in der DNA. Dies führt zur DNA-Schädigung und der Aktivierung einer DNA-Schadensantwort und Seneszenz. Patientenfibroblasten zeigten eine erhöhte Expression Typ I Interferon stimulierter Gene und eine vermehrte Typ I Interferonexpression nach Stimulation mit der Nukleinsäure Poly I:C und UV-Strahlung. Zudem war die Bildung UV induzierter Cyclobutanpyrimidindimere in der DNA erhöht, in der Ribonukleotide enthalten waren. Dies gibt eine mechanistische Erklärung für die Lichtempfindlichkeit der SLE Patienten mit RNAseH2 Mutation. Die Daten lassen auf eine Rolle von Signalwegen infolge von DNA-Schädigung für die Entstehung von Autoimmunität schließen.

Weitere Publikationen

1. Próchnicki T, Vasconcelos MB, Mangan MSJ, Robinson KS, Rösing S, Duthie FG, Standke L, Kaiser R, Rothe M, Wachten D, Günther C, Kufer TA, Zhong FL, Latz E. Mitochondrial damage activates the NLRP10 inflammasome. Nature Immunology 2023. 24: 595–603
2. Günther C, Wolf C, Fennen L, Rösing S, Beissert S, Aringer M, Lee-Kirsch MA. Case Report: Response of cutaneous lupus lesions in SLE to interferon receptor blockade parallels reduction of interferon score in blood. Front Immunol. 2023 Sep 21;14:1253279. doi: 10.3389/fimmu.2023.1253279.
3. Schielke L, Zimmermann N, Hobelsberger S, Steininger J, Strunk A, Blau K, Hernandez J, Künzel S, Ziegenbalg R, Rösing S, Beissert S, Abraham S, Günther C. Metabolic Syndrome in Psoriasis Is Associated With Upregulation of CXCL16 on Monocytes and a Dysbalance in Innate Lymphoid Cells. Front Immunol. 2022 Jun 17;13:916701
4. Eugster A, Müller D, Gompf A, Reinhardt S, Lindner A, Ashton M, Zimmermann N, Beissert S, Bonifacio E, Günther C.
   A Novel Type I Interferon Primed Dendritic Cell Subpopulation in TREX1 Mutant Chilblain Lupus Patients. Front Immunol. 2022 Jul 13;13:897500. doi: 10.3389/fimmu.2022.897500. eCollection 2022
5. Berndt N, Wolf C, Fischer K, Costa EC, Knuschke P, Zimmermann N, Schmidt F, Merkel M, Chara O, Lee-Kirsch MA, Günther C. Photosensitivity and cGAS-dependent type I IFN activation in lupus patients with TREX1 deficiency. J Invest Dermatol. 2022 Mar;142(3 Pt A):633-640.e6. doi: 10.1016/j.jid.2021.04.037
6. Zimmermann N, Wolf C, Schwenke R, Lüth A, Schmidt F, Engel K, Lee-Kirsch MA, Günther C. Assessment of Clinical Response to Janus Kinase Inhibition in Patients With Familial Chilblain Lupus and TREX1 Mutation. JAMA Dermatol. 2019 Jan 23. doi: 10.1001/jamadermatol.2018.5077
7. Steffen S, Abraham S, Herbig M, Schmidt F, Blau K, Meisterfeld S, Beissert S, Guck J, Günther C. Toll-like receptor-mediated upregulation of CXCL16 in psoriasis orchestrates neutrophil activation. J Invest Dermatol. 2018 Feb;138(2):344-354
8. Günther C, Lee-Kirsch MA, Eckhard J, Matanovic A, Kerscher T, Rüschendorf F, Klein B, Berndt N, Zimmermann N, Flachmeier C, Thuß T, Lucas N, Marenholz I, Esparza-Gordillo J, Hübner N, Traupe H, Delaporte E, Lee YA. SMARCAD1 haploinsufficiency underlies Huriez Syndrome and associated skin cancer susceptibility J Invest Dermatol, 2018 Jun;138(6):1428-1431
9. Wolf C, Rapp A, Berndt N, Staroske W, Schuster M, Dobrick-Mattheuer M, Kretschmer S, König N, Kurth T, Wieczorek D, Kast K, Cardoso MC, Günther C, Lee-Kirsch MA. RPA and Rad51 constitute a cell intrinsic mechanism to protect the cytosol from self DNA. Nat Commun. 2016 May 27;7:11752.
10. Günther C, Kind B, Reijns M, Berndt N, Martinez-Bueno M, Wolf C, Tüngler V, Chara O, Lee YA, Hübner N, Bicknell L, Blum S, Krug C, Schmidt F, Kretschmer S, Koss S, Astell K, Ramantani G, Bauerfeind A, Morris D, Cunninghame Graham D, Bubeck D, Leitch A, Ralston S, Blackburn E, Gahr M, Witte T, Vyse T, Melchers I, Mangold E, Nöthen M, Aringer M, Kuhn A, Lüthke K, Unger L, Bley A, Lorenzi A, Isaacs J, Alexopoulou D, Conrad K, Dahl A, Roers A, Alarcon-Riquelme M, Jackson A, Lee-Kirsch MA. Defective removal of ribonucleotides from DNA promotes systemic autoimmunity. J Clin Invest 2015 Jan;125(1):413-24
11. Günther, C., Berndt, N., Wolf, C. & Lee-Kirsch, M. A. (2015) Familial chilblain lupus due to a novel mutation in the exonuclease III domain of 3‘ repair exonuclease 1 (TREX1). JAMA Dermatol 151, 426-431.
12. Peschke K, Friebe F, Zimmermann N, Wahlicht T, Schumann T, Achleitner M, Berndt N, Luksch H, Behrendt R, Lee-Kirsch MA, Roers A, Günther C. Deregulated type I IFN response in TREX1-associated familial chilblain lupus. J Invest Dermatol. 2014 May;134(5):1456-9
13. Skabytska, Y., Wolbing, F., Günther, C., Koberle, M., Kaesler, S., Chen, K. M., Guenova, E., Demircioglu, D., Kempf, W. E., Volz, T., Rammensee, H. G., Schaller, M., Rocken, M., Gotz, F., Biedermann, T. (2014) Cutaneous innate immune sensing of Toll-like receptor 2-6 ligands suppresses T cell immunity by inducing myeloid-derived suppressor cells. Immunity 41, 762-775
14. Hänsel A, Günther C (*equal contribution), Ingwersen J, Starke J, Schmitz M, Bachmann M, Meurer M, Rieber EP, Schäkel K. Human slan (6-sulfo LacNAc) dendritic cells are inflammatory dermal dendritic cells in psoriasis and drive strong TH17/TH1 T-cell responses. J Allergy Clin Immunol. 2011 Mar;127(3):787-94