Schwannomatose

SMARCE1-Schwannomatose

Ursächlich für die Erkrankung sind Mutationen in den Genen SMARCB1 und LZTR1, diesich auf Chromosom 22q in der Nähe des NF2-Gens befinden. Die Schwannomatose wird autosomal dominant mit unvollständiger Penetranz vererbt. Mutationen im Gen SMARCB1 konnten insbesondere bei familiären Fällen der Schwannomatose nachgewiesen werden (ca. 30–60 %). Bei Patienten ohne Familienanamnese können seltener krankheitsverursachende Mutationen identifiziert werden. Somatisch finden sich innerhalb der Tumore häufig inaktivierende Mutationen sowohl in den Genen SMARCB1 als auch in NF2. 

Es wird angenommen, dass die von beiden Genen produzierten Proteine als Tumorsuppressoren wirken, die normalerweise verhindern, dass Zellen zu schnell oder unkontrolliert wachsen und sich teilen. 

SMARCB1 (SWI/SNF-related matrix-associated actindependent regulator of chromatin subfamily B member 1) ist eine der Kernuntereinheiten des ATP-abhängigen Chromatinumbaukomplexes SWI/SNF, der eine entscheidende Rolle bei der epigenetischen Regulierung, dem Fortschreiten des Zellzyklus und dem Crosstalk zwischen Signalkaskaden spielt (Abb. 1). SMARCB1 und der SWI/SNF-Komplex sind aktiv an der Umstrukturierung von Chromatin beteiligt, und es wird angenommen, dass die Proteine sowohl eine aktivierende als auch inhibierende Rolle bei der Gentranskription haben. Die genaue Funktionsweise von SMARCB1 im SWI/SNF-Komplex ist jedoch noch nicht geklärt. Dennoch konnten Einblicke in verschiedene Signalwege gewonnen werden, die von SMARCB1 reguliert werden:

• SMARCB1 unterdrückt die Transkription von Cyclin D1 und hemmt die Wirkung der Cyclin-abhängigen Kinase (CDK4) durch direkte Bindung an Retinoblastom (RB) und die Rekrutierung von Histon-Deacetylase (HDAC) Aktivität in G1 des Zellzyklus, was wiederum die Progression in die S-Phase verhindert.
• SMARCB1 verhindert die Transkription des Gliom-assoziierten Onkogen-Homologs (GLI) und führt so zu einer Verringerung der nachgeschalteten Hh-Signalwegzielgene, einschließlich GL1, GL2 und Protein Patched Homolog 1. 
• SMARCB1 spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulierung des Wnt/B-Catenin-Signalwegs und mehrerer krebsrelevanter Gene, darunter auch E2F-verwandte Zielgene. Darüber hinaus könnte SMARCB1 eine Rolle bei der Expression von c-MYC und Aurora A haben.
• Während der linienspezifischen Differenzierung interagiert der SWI/SNF Komplex (SMARCB1) mit Transkriptionsfaktoren, Histon-Acetyltransferasen und Transkriptionsregulatoren zur Aktivierung der Expression von Zielgenen, was zu einer Acetylierung von Lysin 27 des Histons H3 (H3K27 Ac) führt. Gegenspieler des SWI/SNF-Komplexes ist der repressive Polycomb-Komplex 2 (PRC2). PRC2 interagiert mit DNA-Methyltransferasen und Histon Deacetylasen, um die Genexpression zu unterdrücken, was zur Methylierung von Histon H3K27 Me führt.

Abbildung 1: Schematische Darstellung der Signalwege, die der SWI/INI Komplex reguliert in Gegenwart von SMARCB1.

Mutationen im SMARCB1-Gen wurden auch bei Patient*innen mit einer völlig anderen Erkrankung, nämlich Patient*innen mit rhabdoiden Tumoren, gefunden. Was nun beim Vorliegen einer Mutation in diesem Gen letztlich zur Schwannomatose oder zu rhabdoiden Tumoren führt, ist noch nicht vollständig verstanden.

Abbildung 2: LZTR1 interagiert mit dem Ras Signalweg und reguliert dadurch nachfolgende Signalwege.

Keimbahnmutationen im Gen LZTR1 wurden ebenfalls mit einer erhöhten Prädisposition für die Entwicklung einer familiären Schwannomatose in Verbindung gebracht. Diese werden auch bei Patient*innen mit sporadischen Tumoren gehäuft beobachtet. In den Tumoren der Patient*innen mit Keimbahnmutationen im LZTR1-Gen wird zusätzlich ein LOH (loss of heterozygosity) mit Verlust des gesunden Allels gefunden. Der Erbgang ist autosomal dominant mit unvollständiger Penetranz. 

LZTR1 wirkt als negativer Faktor, der die RAS-Funktion unterdrückt und nachfolgende Signalwege dadurch inhibiert. Mutationen in diesem Protein deregulieren die Ubiquitinierung von RAS und führen zu einem gestörten Proteinabbau von Proteinen der RAS-Superfamilie.

Mutationen in SMARCE1 können Meningeome verursachen. Wie auch SMARCB1 ist SMARCE1 eine der konservierten Kernuntereinheiten des SWI/SNF Komplexes (s. Abb. 1) und ist somit (wie auch SMARCB1) entscheidend an der epigenetischen Regulierung, dem Fortschreiten des Zellzyklus und der Beeinflussung verschiedener Signalkaskaden beteiligt. 

SMARCE1 hat viele Funktionen, unter anderem die Induktion der Apoptose durch Stimulierung der Expression des Zylindromatose-Tumorsuppressorgens CYLD. Daher könnte der Verlust seiner Aktivität zu einer Entkopplung der apoptotischen Kontrolle führen, was mit der früheren Identifizierung von somatischen SMARCE1-Mutationen bei Brustkrebs übereinstimmt.

Auch SMARCE1 interagiert mit dem Sonic Hedgehog-Signalweg. Eine Mutation des Proteins kann zu einer Deregulation des Signalweges und somit zu unkontrolliertem Zellwachstum führen.