Von-Hippel-Lindau-Syndrom

• Angiom der Retina
• Hämangioblastom des Gehirns oder Rückenmarks
• Phäochromozytom
• Multiple Zysten des Pankreas oder der Niere oder
• Nierenzellkarzinom vor dem 60. Lebensjahr

• Jährlich augenärztliche Untersuchung inklusive Retina-Diagnostik ab Geburt

• Blutdruckkontrollen bei jeder ärztlichen Vorstellung ab 2 Jahren 
• Jährlich freie Metanephrine im Plasma (PFM) oder fraktionierte Metanephrine im 24-Stunden-Urin ab 2 Jahren:

• Wenn PFM ≥4x oberhalb des Referenzwertes: Vereinbar mit PHEO, Bildgebung zur Lokalisation sollte angeschlossen werden
• Wenn PFM 2x-4x oberhalb des Referenzwertes: Wiederholung der Untersuchung in 2 Monaten
• Wenn PFM marginal erhöht: Wiederholung der Untersuchung in 6 Monaten (oder Clonidin-Suppressionstest, zum Ausschluss falsch positiver Werte)

• Alle zwei Jahre Audiogramm ab 5 Jahren

• Alle zwei Jahre (ab dem Erwachsenenalter ggf. jährlich) MRT-Schädel mit und ohne Kontrastmittel + Dünnschichtaufnahmen des inneren Gehörgangs ab 8 Jahren

• Jährlich MRT-Abdomen ab 10 Jahren (kann zusammen mit dem Screening für pankreatische NET erfolgen)

• Jährlich MRT-Abdomen ab 10 Jahren (kann zusammen mit dem Screening für Nierenzellkarzinome erfolgen)

Ursächlich für das von-Hippel-Lindau-Syndrom sind Mutationen im Tumorsuppressorgen VHL. Das VHL-Gen ist auf Chromosom 3 lokalisiert und kodiert das VHL-Protein (pVHL). Verschiedene Funktionen des VHL-Proteins sind bis heute aufgeklärt worden, jedoch ist die bis heute am besten verstandene Funktion die Regulation anderer Gene als Antwort auf die Sauerstoff-Konzentration in der Zelle. Bei normalem Sauerstoffgehalt (Normoxie) wird HIF-1α in der Zelle rasch abgebaut. Das VHL-Protein bildet mit HIF-1α und anderen Proteinen einen Komplex, der zum sauerstoffabhängigen Proteinabbau von HIF-1α führt (Abb.1).

Ist der Sauerstoffgehalt niedrig (Hypoxie) kann HIF-1α nicht mehr an VHL binden und akkumuliert in der Zelle. Im Zellkern assoziiert es mit dem  Protein ARNT ("arylhydrocarbon receptor nuclear translocator") und reguliert die Expression von hypoxieregulierten (HRE) Genen über die Bindung an spezifische DNA-Sequenzen. Eine hohe HIF-α Konzentration signalisiert der Zelle zum Beispiel, mehr Botenstoffe zur Bildung neuer Blutgefäße zu generieren, um durch neue Gefäße eine verbesserte Sauerstoffversorgung zu gewährleisten. Da die Versorgung mit Blutgefäßen aber auch das Tumorwachstum begünstigen kann, ist die intrazelluläre Konzentration des kurzlebigen HIF-α Proteins eine sehr genau regulierte Stellgröße. Eine Vielzahl der durch HIF1a regulierten Gene ist zum heutigen Zeitpunkt bekannt. Dazu gehören u.a. VEGF (vascular endothelial growth factor), EPO (erythropoietin), GLUT-1 (glucose transporter 1), PDGF (platelet derived growth factor), TGF α (transforming growth factor alpha) und viele andere.

Das „Notsignal Sauerstoffmangel“ kann aber auch durch Mutationen im VHL-Gen nachgeahmt werden, die den Bauplan des VHL-Proteins derart stören, dass das veränderte VHLProtein die Bindung von HIF-α nicht oder nur noch eingeschränkt bewerkstelligen kann. Im schlimmsten Fall kann es ganz fehlen. In der Folge wird HIF-α nicht mehr ausreichend entsorgt, und es kommt zur Tumorbildung mit verstärkter Blutgefäßbildung 

Keimbahnmutationen in VHL führen nicht unmittelbar zur Entartung. Erst nach Ausfall der zweiten, intakten VHL-Kopie durch spontane somatische Mutationen kann HIF-1α nicht mehr an pVHL binden, wodurch es in der Zelle akkumuliert und Zellproliferation und Neovaskularisierung von Tumoren verursachen kann. 

Abbildung 1: Schematische Darstellung der sauerstoffabhängigen Regulierung des Hypoxie-induzierbaren Faktors HIF-1a. Unter Normoxie Bedingungen wird HIF-α chemisch so modifiziert (blaue Kreise), dass es an den pVHL Komplex binden kann. Nach der Polyubiquitinierung wird HIF-α durch das Proteasom abgebaut. Ist der Sauerstoffgehalt der Zelle zu gering, erfolgt keine chemische Veränderung von HIF-α und seine Konzentration steigt in der Zelle an. In der Folge kommt es zu einer Kaskade von Wechselwirkungen über sogenannte HRE (hypoxia responsive elements) und zur Regulation sauerstoffkonzentrationsabhängiger Zielgene.

Das VHL-Syndrom folgt einem autosomal dominanten Erbgang, ca. 80 % der Patienten mit VHL haben ein betroffenes Elternteil und ca. 20 % haben VHL aufgrund von de novo Mutationen. Keimbahnmosaike bei gesunden Eltern sind ebenfalls beschrieben. Bei gesicherter klinischer VHL-Diagnose werden in mehr als 98 % der Patienten Mutationen in VHL gefunden (ca. 72 % Punktmutationen und 28 % partielle bzw. komplette Deletionen). Die Penetranz von VHL-Mutationen ist sehr hoch, fast alle Individuen mit Keimbahn VHL-Mutationen entwickeln Symptome bis zum 65 LJ. Die Inzidenz wird mit ca. 1 : 35 000 Lebendgeburten angegeben.

LITERATUR

Von Hippel-Lindau Syndrome. van Leeuwaarde RS, Ahmad S, Links TP,  Giles RH. GeneReviews

 Von-Hippel-Lindau-Erkrankung: Aktuelle Zusammenstellung. Heller R. 2011, Dtsch Arztebl 108: A-2105 

SELBSTHILFEGRUPPE

https://www.hippel-lindau.de/