Arbeitsgruppe Transnationale Neuroonkologie und Schädelbasistumore
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Mitarbeiter
Dr. Maximilian Krause
Wissenschaftlicher Mitarbeiter
- Deep Sequencing Facility
0351 458-82362
Kooperationspartner
Dr. Claudia Ball
Abteilung für Translationale Medizinische Onkologie, Nationales Centrum für Tumorerkrankungen Dresden
Prof. Dr. med. Friedegund Meier
Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden
Prof. Dr. med. Martin Wermke
Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden
Dr. Annett Werner
Institut und Poliklinik für diagnostische und interventionelle Neuroradiologie, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden
Projekte
„Dissecting genomic intratumor heterogeneity and treatment response in progressive meningiomas (Career Advancement in MultIdimeNsional tumOr targeting (CAMINO)-Programm)“ (BMBF)
Untersuchung der genomischen intratumoralen Heterogenität und des Therapieansprechens bei progressiven Meningeomen WHO 2/3
Das CAMINO-Projekt fokussiert sich auf die genomische Heterogenität und das Ansprechen auf Therapien bei progressiven Meningeomen. Es hebt hervor, wie die Tumorheterogenität zur Entwicklung von Resistenzen gegenüber Standardtherapien beitragen kann. Dabei werden patientenabgeleitete Organoidkulturen genutzt, um die Mikroumgebung des Tumors zu imitieren und die genetischen Signaturen unter einer induzierten Therapie zu untersuchen. Ziel ist es, die Genomik und Biomarker zu identifizieren, die mit einer Therapieresistenz und mit einer Rezidivneigung in Verbindung stehen. Durch den Einsatz von genetischen und pharmakologischen Methoden strebt das Projekt ein tieferes Verständnis von Krankheitsentwicklung und -progress an, um zielgerichtete Therapien und genauere Diagnoseverfahren zu entwickeln.
Die verwendeten Methoden umfassen (a) die Etablierung von patientenabgeleiteten Organoidkulturen aus progressiven Meningeomgeweben und Durchführung von Medikamentenscreenings, (b) Next-Generation-Sequenzierung zur genetischen Charakterisierung von Organoidmodellen, (c) Beurteilung der klonalen Dynamik mittels Einzelzell-Sequenzierung sowie (d) Sequenzierung der zellfreien DNA im Liquor und Plasma.
„Entwicklung von PET Radioliganden für die Bildgebung solider Tumoren mit mutierter Isocitrat-Dehydrogenase 1 (mIDH1)“ (DFG)
Entwicklung von PET-Radioliganden zur Bildgebung der mutierten Isocitratdehydrogenase 1 (mIDH1) in soliden Tumoren
Dieses Projekt wird die Hypothese testen, ob pharmakologisch aktive Inhibitoren der mutierten Isocitratdehydrogenase (mIDH) Potenzial als bildgebende Mittel für die nicht-invasive Erkennung von IDH-mutierten Tumoren mittels Positronenemissionstomographie (PET) besitzen. Die Ziele dieses Projekts sind (a) die Entwicklung radioaktiv markierter Derivate therapeutisch anwendbarer mIDH-Inhibitoren, (b) die Bewertung ihrer Zielspezifität und Pharmakokinetik in geeigneten Tumormodellen und (c) die Bewertung ihres diagnostischen Potenzials im Vergleich zu standardmäßigen klinischen Bildgebungstechniken, die indirekt auf mIDH-positive Tumoren untersuchen.
Somatische tumorspezifische Mutationen im menschlichen IDH1/2 Gen, die erstmals 2008 bei Glioblastomen und später bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) und bei Chondrosarkomen (CHS) entdeckt wurden, kommen bei etwa 80% der diffusen niedriggradigen Gliome (LGG) und in etwa 60% der CHS vor. Das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben bei Patienten mit Gliomen oder CHS korrelieren mit der maximalen chirurgischen Resektion. IDH-Mutationen machen einen Großteil der prognostischen Informationen aus.
IDH1/2-Mutationen werden in allen Tumorzellen exprimiert und bleiben im Krankheitsverlauf und bei rezidivierenden Tumoren erhalten. Die Mutationen inaktivieren die normale enzymatische Funktion von IDH1 und verleihen mIDH1 eine neuartige Aktivität für die Umwandlung von α-KG in 2-Hydroxyglutarat (2-HG), die in mIDH-positiven Tumoren im Vergleich zum Wildtyp-Enzym in 10–100-fach höheren Konzentrationen gefunden wird. Durch die Konkurrenz mit α-KG ist dieser Onkometabolit an der Tumorentstehung beteiligt. Der Nachweis pathologisch hoher 2-HG-Spiegel durch Magnetresonanzspektroskopie (MRS) hat die Verwendung von 2-HG als Biomarker für den IDH-Mutationsstatus von LGG ermöglicht. Für sowohl LGG als auch CHS ist die Magnetresonanztomographie (MRT) derzeit die bildgebende Methode der ersten Wahl für Diagnose und Ansprechen auf eine Behandlung. Dementsprechend wurde untersucht, den IDH-Mutationsstatus von LGG durch die PET-Bildgebung mit klinisch verwendeten Radiopharmaka zu identifizieren, die auf verschiedene funktionelle zelluläre Prozesse abzielen (z. B. [18F]FDG, [18F]FET, [11C]Methionin oder [18F]FDOPA). Diese Ansätze ermöglichen jedoch keine direkte und quantitative Bewertung mutierter Formen von IDH in Tumoren.
Das Ziel dieses Forschungsprojekts ist es, einen Radioliganden, der geeignet ist, mutiertes IDH1 in LGG und CHS mittels PET direkt, nicht-invasiv und quantitativ nachzuweisen, zu generieren. Dieser neuartige bildgebende Ansatz hat Potenzial: (a) als begleitender diagnostischer Test für eine gezielte mIDH-Therapie durch Identifizierung von Patienten, die am wahrscheinlichsten von einer bestimmten Therapie profitieren (b) zur Bewertung von mIDH als Biomarker für die Behandlung von CHS-Patienten, (c) als Methode zur Erkennung des IDH-Mutationsstatus in Tumoren, die für eine Biopsie nicht zugänglich sind und (d) zur Unterscheidung zwischen Tumorprogress und Pseudoprogression bei Patienten mit mIDH-Hirntumoren.
„Ad-hoc sequencing of Liquid and intra-Operative biopsies for Point-of-care And Rapid molecular Diagnostics (LeOPARD)“ (DKTK)
Entwicklung neuartiger Methoden zur (ultra-)schnellen molekularen Krebsdiagnostik (Liquid Biopsy bzw. intraoperative Diagnostik)
Jede Krebsdiagnose sollte präzise, sicher und rechtzeitig erfolgen. Da molekulare Informationen zunehmend Tumorentitäten definieren und anspruchsvolle diagnostische Tests erfordern, ist die Erfüllung dieser drei Anforderungen eine Herausforderung. Das übergeordnete Ziel dieses Projekts ist es daher, mithilfe neuartiger Technologien die Tumordiagnostik präziser, schneller und weniger invasiv zu gestalten.
Als Single-Core-Technologie wurde eine multimodale (adaptive) Echtzeitsequenzierung von Nanoporen vorgeschlagen, um sowohl Kopienzahl als auch Strukturvarianten, einzelne Nukleotidvarianten und genomweite Methylierungsprofile zu detektieren.
Die Studie wurde durch PD Dr. med. Philipp Euskirchen, Charité - Universitätsmedizin Berlin, initiiert und koordiniert.
Ziel des Verbundprojekts ist es, Methoden zur (ultra-)schnellen molekularen Krebsdiagnostik, z. B. im Rahmen von Liquid Biopsies (cfDNA) bzw. als intraoperative Diagnostik voranzutreiben und die daraus gewonnenen Daten innerhalb kürzester Zeit mit hochdimensionalen Sequenzierungsassays bereitzustellen - ein Bereich, der sowohl aus klinischer als auch aus technologischer Sicht weitgehend unerforscht ist.
Publikationen
Funding
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