Arbeitsgruppe Experimentelle Neurochirurgie/Tumorimmunologie

Ex vivo-expandierte NKG2C+/CD25+ „memory-like“ natürliche Killerzellen zur  Immuntherapie von Tumoren (NK4Therapy)

Dr. rer. nat. Susanne Michen, Gruppenleiterin, Michél Marvin Remus, Doktorand

Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) gelten als nächste Welle der zellulären Immuntherapie von Tumoren. Im Gegensatz zu T-Zellen können NK-Zellen über HLA-Barrieren hinweg transplantiert werden und sind somit universell einsetzbar. Sie besitzen zudem die intrinsische Fähigkeit Virus-infizierte Körperzellen und Krebszellen zu erkennen und abzutöten. Limitiert wird der Einsatz von NK-Zellen durch die geringe Frequenz im Spenderblut und eine unzureichende Vermehrung der NK-Zellen im Labor. Ziel des Forschungsprojektes ist deshalb die Etablierung eines standardisierten GMP-Verfahrens zur Generierung und Erforschung von NKG2C+/CD25+ „memory-like“ NK-Zellen zur Krebsimmuntherapie im klinischen Maßstab und deren präklinische Validierung. Hierfür wird auf ein neuartiges NK-Zellexpansionssystem auf Basis von artifiziellen Feeder-Zellen zurückgegriffen, welches die massenhafte Vermehrung von NK-Zellen erlaubt. Diese Feeder-Zellen gelten als Rohstoff im Produktionsprozess der NK-Zellen und werden detailliert und gemäß regulatorischer Vorgaben auf Sicherheit und Qualität getestet. Im Rahmen des NK4Therapy-Projektes wird zudem die zytotoxische Effizienz von NKG2C+/CD25+ „memory-like“ NK-Zellen gegen hämatologische und solide Tumoren detailliert in präklinischen in vitro- und in vivo-Modellen erforscht und für eine klinische Translation vorbereitet.

Ex vivo-expandierte NKG2C+ natürliche Killerzellen aus Patientenblut zur Immuntherapie des Glioblastoms

Dr. rer. nat. Susanne Michen, Gruppenleiterin

Seit Jahrzehnten gibt es keine signifikante Verbesserung in der Behandlung von Patienten mit primären Glioblastom. Da dieser Hirntumor invasiv in das normale Hirnparenchym einwandert, können nicht alle Tumorzellen neurochirurgisch entfernt werden. Nach kombinierter Chemo- und Radiotherapie aber auch unter Einsatz von neuartigen Tumortherapiefeldern (TTFields) kommt es in allen Fällen zum Wiederaufflammen der Erkrankung (Rezidiv). Eine erfolgsversprechende Strategie zur Behandlung des Glioblastoms und seiner Rezidive könnte eine adoptive zelluläre Immuntherapie mit NKG2C+ natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) darstellen. Mittels des aktivierenden NKG2C-Rezeptors sind diese NK-Zellen in der Lage Peptide des UL40-Genprodukts verschiedener Stämme des humanen Zytomegalievirus (HCMV), welche über HLA-E-Moleküle präsentiert werden, zu erkennen und nachfolgend Virus-infizierte Zellen zu eliminieren. Eine erhöhte Frequenz von NKG2C+ NK-Zellen findet man deshalb fast ausschließlich nur in HCMV-seropositiven Spendern. Im Glioblastomgewebe beziehungsweise auf Glioblastomzellen wurden zudem HCMV-identische Peptide identifiziert. Vor allem ein Peptid aus dem Signalpeptid des HLA-G, welches häufig vom Glioblastom exprimiert wird, stellt somit eine vielversprechende Zielstruktur für eine Immuntherapie mit NKG2C+ NK-Zellen dar.

Unser Projektvorhaben dient zum einen der Überprüfung, ob eine Expansion von NKG2C+ NK-Zellpopulation aus dem Blut von HCMV-seropositiven Patienten mit Glioblastoma multiforme möglich ist. Weiterhin wird parallel dazu Tumorgewebe des Patienten in Kultur genommen sowie HLA- und KIR-Genanalysen durchgeführt, um eine Toleranz oder anti-Tumorwirkung dieser ex vivo expandierten NKG2C+ NK-Zellen nach Konfrontation mit autologen Glioblastomzellen zu erforschen. Somit ist dieses Projektvorhaben ein erster Schritt, um die Eignung von NKG2C+ NK-Zellen für eine zukünftige klinische Anwendung zur Behandlung des Glioblastoms zu evaluieren.

Generierung und Charakterisierung von armierten natürlichen Killerzellen für die Immuntherapie des Glioblastoms

M.Sc. Jessica Glück, Doktorandin

Immuntherapien des Glioblastoms und anderer Gliome, sind durch das immunsuppressive Tumormikromilieu limitiert. Dazu zählt u.a. die Expression hemmender Liganden auf Glioblastomzellen, wie CD155. CD155, oder auch Poliovirus-Rezeptor, hat sich in jüngster Zeit als pro-tumorgenes Antigen erwiesen, das auf Glioblastomzellen überexprimiert wird und zur Migration und Aggressivität des Glioblastomzellen beiträgt. Jedoch hat sich CD155 auch als immunmodulatorischer Rezeptor erwiesen, der in der Lage ist, natürliche Killerzellen (NK-Zellen) durch Wechselwirkungen mit CD226 und CD96 zu aktivieren und sie durch Wechselwirkungen mit TIGIT zu hemmen. Es hat sich jedoch gezeigt, dass die TIGIT-Expression auf NK-Zellen von Krebspatienten sowie nach ex vivo-Expansion hochreguliert ist, so dass CD155 als vorwiegend hemmender Rezeptor im Kontext einer Immuntherapie des Glioblastoms zu betrachten ist. Ziel unseres Projektes ist die genetische Modifikation von NK-Zellen zur experimentellen Immuntherapie des Glioblastoms. Hierfür ist die Generierung verschiedener chimärer ko-stimulatorischer TIGIT-Rezeptoren geplant, die im Gegensatz zum wildtypischen TIGIT mit aktivierenden statt inhibitorischen Signaldomänen ausgestattet sind. Eine Bindung dieser an CD155 würde somit vermehrt zu ko-stimulatorischen Signalen in der NK-Zelle führen, die entweder die inhibitorischen Signale des wildtypischen TIGITs ausgleichen bzw. im besten Fall überwiegen. Folglich wäre die Überwindung der immunsuppremierende Wirkung von CD155 auf den Tumorzellen möglich, so dass die NK-Zellen ihr volles zytotoxisches Potenzial entfalten könnten. Hierzu erfolgen funktionelle Untersuchung gegenüber verschiedenen primären 2D- und 3D-Glioblastom-Kulturen. Diese sollen im Rahmen des Projektes aus Patientengewebe frisch gewonnen werden. Somit wäre dieses Projektvorhaben ein erster Schritt, um die Eignung solcher Art modifizierter NK-Zellen für eine zukünftige klinische Anwendung zur Behandlung des Glioblastoms zu evaluieren.

Validierung von artifiziellen Feeder-Zelllinien zur Expansion von armierten natürlichen Killerzellen für die Immuntherapie von Tumoren und Autoimmunerkrankungen (CAReNK-AID)

M.Sc. Anna Possidente, Doktorandin

Das Ziel dieses Forschungsprojekts ist die Validierung von verschiedenen artifiziellen Feeder-Zelllinien hinsichtlich ihrer Eignung gentechnisch mit einem chimären Antigenrezeptor (CAR) modifizierte natürliche Killerzellen (NK-Zellen) zu expandieren. Dabei sollen die CAR-NK-Zellen in hoher Reinheit und großer Anzahl zur Expansion gebracht werden, um eine spätere klinische Anwendung zu ermöglichen. Weiterhin werden die so expandierten NK-Zellen hinsichtlich verschiedener Aktivierungs- und Erschöpfungsmarker sowie ihres zytotoxischen Potenzials untersucht. Die CAR-NK-Zellen sind dabei entweder gegen PSCA+ bzw. EGFRvIII+ Tumorzellen oder CD19+ autoimmune B-Lymphozyten gerichtet. Eine Überexpression des Tumor-assoziierten Antigens PSCA findet sich in vielen Tumorentitäten, wie z.B. im Prostatakarzinom und in Gliomen. EGFRvIII wiederum ist ein Tumor-spezifisches Neoantigen und somit eine ideale Zielstruktur zur Behandlung einer besonders aggressiven Form von Hirntumoren, dem Glioblastoma multiforme. Hingegen spielen CD19+ autoimmune B-Lymphozyten eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Typ-1-Diabetes, einer Autoimmunkrankheit, die vor allem im Kindes- und Jugendalter auftritt.

Genetische p53mut - Wildtyp-Substitution: Entwicklung einer dualen Nanopartikel- basierten Oligonukleotid-Therapie des Glioblastoms

M.Sc. Alexander Hagstotz, wissenschaftlicher Mitarbeiter

Ziel dieses Projekts ist die Entwicklung einer sicheren und hocheffizienten p53-Gentherapie des GBMs, basierend auf einem neuen Konzept, welches den Gentransfer von p53 mit der simultanen Herunterregulierung von ausgewählten molekularen Zielen durch RNA-Interferenz (RNAi) kombiniert.

Der Funktionsverlust des Tumorsuppressor-Proteins p53 und die chromosomale Instabilität der Tumorzellen sind ursächlich für die Progression, Aggressivität und Resistenz des Glioblastoms (GBM). Seit längerem ist bekannt, dass in vielen GBMs mutiertes p53 eine onkogene Funktionssteigerung besitzt und u.a. gentherapeutisch eingebrachtes Wildtyp-p53 blockieren kann. In solchen Fällen reicht also der alleinige p53-Gentransfer nicht aus, um eine Wirkung zu erzielen. Im Zentrum des Projektvorhabens steht die sogenannte „genetische p53mut - Wildtyp-Substitution“, die simultane Herunterregulierung des endogen p53 und der Gentransfer eines Codon-optimierten p53. Darüber hinaus wird eine RNAi-induzierte chromosomale Instabilität zur Verstärkung des therapeutischen p53-Effekts erprobt. Die simultane Herunterregulierung des im GBM häufig überexprimierten Proteins BIRC5/Survivin soll die Tumorzellen verstärkt für den Zelltod sensibilisieren. Das Projektvorhaben befasst sich weiterhin mit der Erforschung einer p53-abhängigen Induktion von Autophagie, einem Prozess bei den Zellen eigene Bestandteile abbauen und verwerten und welcher die therapeutische Effizienz der „genetischen p53mut - Wildtyp-Substitution“ potentiell limitieren kann. Mittels simultaner RNAi sollen die zentralen Autophagie-Faktoren ATG5 und ATG7 ausgeschaltet werden, um ein mögliches Entkommen der GBM-Zellen durch Induktion von Autophagie zu hemmen. Für den Nukleinsäuretransfer in die GBM-Zellen und die experimentelle Therapie von Gliomen werden neue, nichtvirale Nanopartikelsysteme mit gewebepenetrierenden Eigenschaften verwendet.

Die technologischen Entwicklungen in diesem Projekt sollen die Kernkomponenten liefern, um die Umsetzung der auf Nanopartikeln basierenden "genetischen p53-Mutanten-Wildtyp-Substitution" in die klinische Anwendung zu ermöglichen.

Transposon-Nanocarrier auf Basis von Poly(Propylenimin) für die gezielte Einschleusung von therapeutischer DNA in Tumorzellen

In diesem Projektvorhaben werden neuartige, modular aufgebaute, nicht-virale Transportsysteme für die gezielte Anlieferung von therapeutischer DNA (Survivin-shRNA, PE38-Exotoxin) an Tumorzellen entwickelt und erforscht.

Rückgrat dieser Systeme sind polykationische DNA-Carriermoleküle, wie z.B. Poly(propylenimin), die in verschiedenen modifizierten Varianten eingesetzt werden, um DNA zu komplexieren. An diese Komplexe werden molekulare Zielsuchköpfe, wie z.B. Einzelkettenantikörper (scFv) oder Peptid-Liganden gekoppelt, die spezifisch an Oberflächenmarkern von Tumorzellen binden. Die resultierenden assemblierten Nanopartikel werden über eine Rezeptor-vermittelte Endozytose in Tumorzellen aufgenommen, während eine unerwünschte Aufnahme der Nanopartikel in gesunde Zellen durch chemische Modifikationen der polykationischen DNA-Carrier verhindert werden soll. Zum Proof-of-Concept werden in vitro-Kulturen von Prostatakarzinomzellen sowie Gliomblastomzellen verwendet. Hierbei werden bereits etablierte sowie neue molekulare Zielsuchköpfe gegen die Tumormarker „Epidermal Growth Factor Receptor variant III“ (EGFRvIII) und „Prostate Specific Membrane Antigen“ (PSMA) eingesetzt und vergleichend analysiert.

Die verwendeten DNA-Elemente sind so konzipiert, dass die darin enthaltenen therapeutischen Gene - einmal in der Zelle angekommen - stabil in das Zellgenom mit Hilfe einer „Sleeping Beauty Transposase“ integriert und exprimiert werden. Das hierbei zusätzlich verwendete sogenannte „Minicircle-Plasmid“-System enthält keine bakteriellen Plasmid-Bestandteile und minimiert so das Risiko einer ungewollten Aktivierung von „Pattern Recognition“-Rezeptoren. Im Gegensatz zu Immuntoxinen, deren repetitive Applikation durch aufkommende neutralisierende Antikörper des Patienten limitiert sind, soll dieser Ansatz eine mehrfache Behandlung ermöglichen.

Entwicklung molekularer Trägersysteme zur selektiven Thermoablation und Immuntherapie von Metastasen (SelekThermo)

M.Sc. Nancy Wetterling, Doktorandin

Das durch die Gesellschaft für Chemische Technik und Biotechnologie e.V. (DECHEMA) geförderte Projekt befasst sich in Zusammenarbeit mit dem Institut für Textilmaschinen und textile Hochleistungswerkstofftechnik (ITM) der TU Dresden mit Metastasen und im speziellen Hirnmetastasen des Nierenzell- und Blasenkarzinoms, welche mit Hilfe eines durch Elektrospinning erzeugten Trägersystems selektiv lokalisiert und durch das Zusammenspiel von Immuninduktion und Thermoablation nachhaltig zerstört werden sollen. Hierbei wird ein gezielter Transfer in die Tumorzellen durch angekoppelte Einzelkettenantikörper bzw. Peptidliganden, die eine Spezifität gegen das Nierenzell- und Blasenkarzinom assoziierte Prostata-Stammzellantigen (PSCA) bzw. Prostata-spezifische Membranantigen (PSMA) aufweisen, erreicht. Nach selektiver Aufnahme in die PSCA- bzw. PSMA-positiven Tumorzellen erfolgt durch an das Trägersystem gekoppelten Toll-like-Rezeptor-Agonisten eine Induktion einer Typ-I-Interferon-Immunantwort. Weiterhin enthält das neuartige Trägersystem superparamagnetischen Fe₃O₄-Kristalle, die durch Anlegen eines äußeren magnetischen Wechselfeldes zur Thermoablation genutzt werden. Im Rahmen dieses Projektes soll die kombinierte Immun-Thermoablationstherapie und ihre Effizienz erforscht und somit die Grundlage für eine hochselektive und nebenwirkungsarme Behandlung von Metastasen und insbesondere Hirnmetastasen geschaffen werden.

Selektive TLR9-Nukleinsäure-Carrier zur Immuntherapie maligner Erkrankungen

M.Sc. Nancy Wetterling, Doktorandin

Neue und innovative Strategien der Tumortherapie setzen auf die Aktivierung des körpereigenen Immunsystems, um den Tumor sowie Metastasen wirkungsvoll zu bekämpfen. Intensiv wird zurzeit an Agonisten für sogenannte „Pattern Recognition“-Rezeptoren (PRRs) geforscht, die eine wichtige Schnittstelle zwischen angeborener Immunität und dem adaptiven Immunsystem darstellen. Als synthetische Agonisten für eine effektive Tumortherapie erscheinen einzelsträngige CpG-Oligodesoxynukleotide (CpG-ODNs) besonders vielversprechend. Diese binden in den Zielzellen spezifisch an eine Familie der PRRs, die sogenannten „Toll-like“-Rezeptoren (TLR). Nach Bindung an den kognitiven Liganden vermitteln TLRs die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine und initiieren eine adaptive Immunantwort. Um eine Tumor-spezifische Behandlung zu gewährleisten, sollen funktionalisierter Bio-Immunkonjugate (BICs) im Nanopartikelformat (NANO:BICs), eingesetzt werden. Zu diesem Zweck werden die NANO:BICs über eine Avidin-Biotin-Wechselwirkung mit ausgewählten molekularen Zielsuchköpfen (tumorspezifische Antikörper und Peptide) gekoppelt, um verschiedene Tumorentitäten mit synthetischen TLR-Agonisten unabhängig vom humanen Leukozytenantigen (HLA)-Polymorphismus des Patienten selektiv zu behandeln. Die selektive Anhäufung der NANO:BICs im Tumor soll bewirken, dass nach Aufnahme durch tumor-infiltrierende Immunzellen eine adaptive Immunantwort initiiert wird, welche durch den hervorgerufenen Tumorzell-Untergang und Freisetzung von Tumor-Antigenen verstärkt wird.

In unserem Projektvorhaben wollen wir mit Hilfe eines präklinischen Tumor-Modells die über die NANO:BICs-Therapie hervorgerufene Immunantwort analysieren und weiterhin prüfen, ob diese eine effektive Eliminierung von Tumorzellen hervorrufen kann.

Selektive TLR3-Nukleinsäure-Carrier zur Immuntherapie maligner Erkrankungen

M.Sc. Alexander Hagstotz, wissenschaftlicher Mitarbeiter

Das Glioblastoma multiforme (GBM), der häufigste hirneigene Tumor des zentralen Nervensystems und einer der aggressivsten malignen Tumore bei Erwachsenen, umfasst GBM-Zellen und Tumorstroma. Das Tumorstroma kann bis zu 30 % der Tumormasse ausmachen und enthält meist sogenannte Gliom-assoziierte Mikroglia/Makrophagen (GAMs) und myeloidale Suppressorzellen (MDSCs). Das Zusammenspiel zwischen GBM-Zellen, GAMs und MDSCs führt schließlich zu einer immunsuppressiven Umgebung, die durch erhöhte Spiegel von TGF-β, IL-10 und anderen immunsuppressiven Faktoren gekennzeichnet ist. Heutzutage wird die Immunsuppression im GBM als das Haupthindernis für verschiedene immuntherapeutische Behandlungen, wie Impfstoffe, Antikörper und tumorreaktive T-Lymphozyten, angesehen. Ein vielversprechender Weg zur Steigerung der klinischen Effizienz solcher tumorselektiven Behandlungen, aber auch zur Erzielung einer anti-tumoralen Immunantwort ist die Umprogrammierung der Tumorumgebung durch die Anlieferung eines synthetischen 50 bp dsRNA-Moleküls, das einen "Toll-like-Rezeptor 3" (TLR3)-Agonisten darstellt, ausschließlich an GBM-Zellen.

In dieser Proof-of-Concept-Studie wollen wir unsere neu entwickelte, selektive TLR3-Agonisten-Plattform mit der Bezeichnung "Rapid Inducer of Cellular Inflammation and Apoptosis" (RICIA) für die Behandlung von EGFRvIII-positiven GBM-Zellen sowie von orthotopen, syngenen Tumoren einsetzen. Diese selektive Verabreichung von TLR3-Agonisten, die durch die rezeptorvermittelte Internalisierung der RICIA-Nanopartikel gesteuert wird, ist unter dem Gesichtspunkt einer niedrigeren Dosierungsanforderung und der Reduzierung möglicher "Off-Target-Effekte" in normalen Hirnarealen. Bemerkenswert ist, dass dieses modulare System den einfachen Austausch oder die Kombination von Zielmolekülen (scFvs, Liganden) zur Umlenkung von Immunkonjugat-Nanopartikeln auf zusätzliche tumorassoziierte Oberflächenstrukturen ermöglicht, um den potenziellen Verlust der Antigenexpression zu überwinden und die Heterogenität der Tumoren zu adressieren.

2024

Appelhans D, Zhou Y, Zhang K, Moreno S, Temme A, Voit B.
Continuous Transformation from Membrane-less Coacervates to Membranized Coacervates and Giant Vesicles: toward Multicompartmental Protocells with Complex (Membrane) Architectures.
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CAR-mediated targeting of NK cells overcomes tumor immune escape caused by ICAM-1 downregulation.
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Targeting integrin α2 as potential strategy for radiochemosensitization of glioblastoma.
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Aurora B Kinase Inhibition by AZD1152 Concomitant with Tumor Treating Fields Is Effective in the Treatment of Cultures from Primary and Recurrent Glioblastomas.
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Steiner G, Galli R, Preusse G, Michen S, Meinhardt M, Temme A, Sobottka SB, Juratli TA, Koch E, Schackert G, Kirsch M, Uckermann O.
A new approach for clinical translation of infrared spectroscopy: exploitation of the signature of glioblastoma for general brain tumor recognition.
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Targeted Transposition of Minicircle DNA Using Single-Chain Antibody Conjugated Cyclodextrin-Modified Poly (Propylene Imine) Nanocarriers.
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Extravesicular TIMP-1 is a non-invasive independent prognostic marker and potential therapeutic target in colorectal liver metastases.
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Targeted RNAi of BIRC5/Survivin Using Antibody-Conjugated Poly(Propylene Imine)-Based Polyplexes Inhibits Growth of PSCA-Positive Tumors.
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