Menschen unterscheiden sich grundsätzlich in ihrer Empfänglichkeit für die Entwicklung einer Arthrose. Wichtige Einflussfaktoren sind Alter und Geschlecht. Mit steigendem Lebensalter nimmt die Häufigkeit von Arthrosen zu. Frauen entwickeln aufgrund hormoneller Veränderungen mit den Wechseljahren mehr abnutzungsbedingte Gelenkerkrankungen als Männer. Auch genetische Veranlagungen spielen eine Rolle.

Veränderungen der Mechanik an Gelenken erhöhen das Risiko für die Entstehung einer Arthrose. Dazu gehören vor allem:
 

Trümmerbruch des Schienbeinkopfes

Unfallbedingter Knorpeldefekt an der inneren Oberschenkelrolle

Verletzungen des Kniegelenkes: Bei Brüchen des Schienbeinkopfes, der Oberschenkelrollen und der Kniescheibe kommt es oft zu einer direkten Schädigung des Gelenkknorpels. Auch das Auskugeln der Kniescheibe oder des gesamten Kniegelenkes, welches mit Bänder- und Kapselrissen und der Absprengung von Knorpelstücken einhergeht, kann dauerhafte Schäden verursachen. Resultiert aus einer Bandverletzung eine Instabilität (z.B. beim Riss des vorderen Kreuzbandes), dann kommt es zu einer Störung des Bewegungsablaufs im Kniegelenk. Dies wiederum führt zu einer ungünstigen Belastung des Knorpels und zu einem vorzeitigen Verschleiß. Auch ein Meniskusriss und die daraus häufig resultierende Teilentfernung eines Meniskusanteils, führen zum vorzeitigen Verschleiß.

Überlastungen des Kniegelenkes: Gesunder Gelenkknorpel braucht für seine Ernährung regelmäßige, aber in ihrer Stärke begrenzte Belastung. Übersteigt diese Belastung jedoch die natürliche Toleranz des Knorpels, kann es zur Schädigung kommen. Dies trifft auf stark belastende sportliche Aktivitäten zu, die über einen längeren Zeitraum (mehrere Jahre) ausgeübt werden. Insbesondere wiederholt auftretende Stöße mit hohen Spitzenkräften, wie sie bei Sportarten wie Fußball, Basketball oder Squash auftreten, sind nachteilig. Aber auch übermäßige Laufbelastungen (z.B. Langstreckenläufe) führen zu einem erhöhtem Risiko der Arthrose-Entstehung.

Eine Sonderform der Überlastung stellt das Übergewicht dar: Hier kann es infolge der dauerhaft erhöhten Gewichtseinwirkung – möglicherweise auch in Kombination mit Stoffwechselstörungen (Zuckerkrankheit, Durchblutungsstörung, etc.) – zur Knorpelschädigung kommen. Der Risikofaktor Übergewicht ist bei der Entstehung einer Kniegelenksarthrose belegt, spielt aber natürlich auch an anderen Gelenken eine Rolle.

Formstörungen des Kniegelenkes: Wenn die natürliche Ausformung des Kniegelenkes (meist der Kniescheibe und deren Gleitbahn) gestört ist, kann es zu einer unverhältnismäßigen Kraftübertragung und damit zur Entstehung einer Knorpelabnutzung kommen. Ist die knöcherne Formgebung der Kniescheibengleitbahn sehr schlecht, entwickelt sich häufig auch eine Instabilität mit wiederkehrendem Auskugeln (Luxation) der Kniescheibe. Wachstumsstörungen am Ober- oder Unterschenkel können zu einer O- oder X-Beinstellung führen. Dadurch kommt es zu einer ungleichmäßigen Belastung des Kniegelenkes (vermehrt auf der Innenseite beim O-Bein, auf der Außenseite beim X-Bein) und damit zur vorzeitigen Abnutzung.

Bei unterschiedlichen Erkrankungen kann der Knorpelstoffwechsel gestört sein. Dazu gehört die Zuckerkrankheit (Diabetes mellitus), wobei möglicherweise Blutzucker in den Gelenkknorpel eindringt und dort die Bildung von entzündlichen Eiweißen stimuliert; unterstützt von diabetesbedingten Nervenschäden, die eine Empfindsamkeit für falsche Belastungen vermindern. Bei der Gicht (Hyperurikämie) kann die Ablagerung von Kristallsalzen in Gelenken den Knorpel schädigen und bei Fettstoffwechselstörungen (Hypercholesterinämie) spielt vermutlich die eingeschränkte Versorgung mit Nährstoffen aufgrund von Durchblutungsstörungen der Gelenkschleimhaut eine Rolle. Zu den selteneren Stoffwechselerkrankungen, die den Knorpel direkt schädigen, gehört die Eisenspeicherkrankheit.

Eine weitere Ursache von Knorpelschäden am Kniegelenk ist die Durchblutungsstörung der inneren Oberschenkelrolle. Dabei kann es im jugendlichen Alter zur Abstoßung eines Knorpel-Knochenstückes (Osteochondrosis dissecans) oder im höheren Alter zum Zusammenbruch größerer Knochenanteile unter dem Knorpel (sog. aseptische Knochennekrose oder Ahlbäck-Erkrankung) kommen.
Auch Erkrankungen der Gelenkschleimhaut (z.B. villonoduläre Synovialitis oder die Chondromatose mit Bildung freier Gelenkkörper), entzündliche Gelenkerkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis, die eitrige Gelenkentzündung oder eine Bluter-Krankheit (Hämophilie) können zur Knorpelschädigung führen.