Validierung eines Testsystems für die Entwicklung von Medikamenten bei Alkoholabhängigkeit (TEMA)
Hauptziel der systemorientierten Herangehensweise im e:Med Forschungsverbund „SysMedAlc“ ist es, verschiedene neue Wirkmechanismen zu beschreiben über die das Rückfallrisiko alkoholabhängiger Patienten reduziert werden kann. Basierend darauf sollen mehrere Medikamente identifiziert werden, die hierzu potentiell eingesetzt werden können. Inder Vergangenheit ließen sich jedoch häufig vielversprechende präklinische Medikamenteneffekte in klinischen Studien bei alkoholabhängigen Patienten nicht reproduzieren. Da klinische Studien zeitaufwendig und kostenintensiv sind führten diese negativen Erfahrungen zuletzt dazu, daß kaum noch neue Medikamente zur Behandlung der Alkoholabhängigkeit klinisch getestet wurden. Ziel dieses Projektes soll es deshalb sein, in einem translationalen Forschungsansatz die Erkenntnislücke zwischen Tierversuchen und Patientenstudien zu verkleinern und dadurch die Entscheidung zu erleichtern, ob ein präklinisch wirksames Medikament in die klinische Entwicklung genommen werden sollte oder nicht. Zu diesem Zweck überträgt das TEMA mehrere tierexperimentell validierte Modelle der Alkoholabhängigkeit in entsprechende Humanexperimente, um verschiedenen Aspekte abhängigen Verhaltens auch beim Menschen untersuchen zu können.
Methoden des TEMA
Die einzelnen Komponenten des Testarrays wurden durch die Antragsteller bereits zuvor entwickelt und umfassen Experimente mit: a) operanter Alkoholselbstverabreichung unter der Voraussetzung vorheriger Arbeitsleistung mit schrittweise ansteigender Intensität („progressive work schedule“) als Entsprechung des Konstruktes „wanting“; b) Untersuchung der Gehirndurchblutung und -aktivität im Belohnungszentrum sowie im kognitiven Kontrollnetzwerk während einer versuchsleitergesteuerten Alkoholexposition von 0,8 ‰. Die Zufuhr des Alkohols erfolgt dabei nicht durch Trinken, sondern ausschließlich durch intravenöse Infusion von Ethanol 6 % (v/v) in Kochsalzlösung unter Anwendung eines physiologisch basierten pharmakokinetischen Modells. Die Gründe für dieses Vorgehen sind, daß a) die erzielten Blutalkoholkonzentrationen (BAK) besser standardisierbar sind und somit eine einzelne Alkoholanforderung bei allen Probanden dieselbe Änderung der BAK innerhalb desselben Zeitraumes erzeugt, b) die Probenden keine alkoholassoziierten Hinweisreize wie Geschmack oder Geruch wahrnehmen und deshalb die Menge des verabreichten Alkohols besser verblindbar ist und c) ein festgesetztes Sicherheitslimit der BAK eingehalten werden kann, ohne schon vorher die Alkoholzufuhr begrenzen zu müssen.
Validierung des TEMA mit bekannten Medikamenten
In den ersten 3 Förderjahren wird das TEMA an einem Medikament validiert, für das eine rückfallschützende Wirkung bereits gut belegt ist, nämlich den µ-Opiatrezeptor-Antagonisten Naltrexon (50 mg/d). Die Behandlung erfolgt in einem randomisierten placebokontrollierten doppelblinden Parallelgruppendesign. Es wird eine genetisch angereicherte Stichprobe von riskant trinkenden nicht alkoholabhängigen Probanden eingeschlossen, die zu 50% Träger des A118G- Polymorphismus des µ-Opiatrezeptors sind, da Naltrexon bei diesen Personen sowohl das Rückfallrisiko als auch akute Alkoholwirkungen wesentlich stärker reduziert. Eine Woche nach Beginn der Einnahme von Naltrexon werden die beiden Komponenten des TEMA nacheinander in Abständen von einer Woche durchgeführt.
Anwendung des TEMA mit neuen Medikamenten
In den Förderjahren 4 und 5 soll das TEMA angewendet werden, um neue, bislang noch nicht bei Alkoholabhängigkeit getestete Medikamente zu untersuchen und mit Naltrexon zu vergleichen. Welche dies sind wird sich erst aus den Ergebnissen der anderen Subprojekte der ersten 3 Jahre ergeben.
Nutzen der Studie
Da das TEMA einfach und rasch durchzuführen ist kann es als Screening-Instrument eingesetzt werden, um aus der großen Zahl potentieller neuer Substanzen diejenigen herauszufiltern, die auch bei der Anwendung beim Menschen so vielversprechend sind, daß ihre Weiterentwicklung in aufwendigen klinischen Studien gerechtfertigt erscheint. Auf diese Weise kann die bisher hohe Zahl negativer klinischer Studien reduziert werden, was sowohl die Studienteilnehmer vor unnötigen Belastungen schützt als auch einen ökonomischen Nutzen bietet. Darüberhinaus kann das TEMA helfen, die optimale Dosierung von Medikamenten zu finden und Subgruppen von Patienten zu identifizieren, die besonders gut auf ein bestimmtes Medikament ansprechen. Insgesamt kann das TEMA dazu beitragen, den allgemeinen Stillstand bei der Entwicklung besserer rückfallschützender Medikamente zu überwinden.
Publikationen aus dem Projekt:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24283978
Laufzeit: Jan 2014 bis Dez 2016
Förderung: Bundesministerium für Bildung und Forschung im Rahmen der Ausschreibung „Maßnahmen zur Etablierung der Systemmedizin. Das Forschungs- und Förderkonzept e:Med“ und des hierin geförderten Forschungsverbundes „SysMedAlc“.
Studienleiter: Prof. U. Zimmermann, Prof. M. Smolka
Projektmitarbeiter: Prof. Dr. Michael Smolka, Maik Spreer, Dipl.-Psychol. Elisabeth Jünger, Dr. Philipp Riedel, Dr. Xina Grählert, Dr. Ina-Maria Klut,
externe Kooperationspartner: Prof. S. O’Connor und Prof. Martin H. Plawecki, University of Indiana at Indianapolis, USA